Die Rolle der COX-2 bei der Apoptose wird kontrovers diskutiert. Auf der Basis von Inhibitorexperimenten mit suprapharmakologischen Konzentrationen selektiver COX-2-Hemmer sowie Untersuchungen an COX-2-überexprimierenden Zellen wurde in den 1990er Jahren eine antiapoptotische Wirkung des Enzyms postuliert. Neuere Befunde zeigen hingegen, dass bestimmte via COX-2 gebildete Prostaglandine proapoptotische Effekte vermitteln.

Bereits in früheren Untersuchungen konnten wir nachweisen, dass der durch das Endocannabinoid Anandamid und sein Derivat R(+)-Methanandamid in humanen Neurogliomazellen mitochondrial vermittelte apoptotische Zelltod bei gleichzeitiger Hemmung der COX-2-Aktivität oder -Expression signifikant herabgesetzt wird. Als essentielle Signaltransduktoren der Cannabinoid-vermittelten COX-2-Expression und Apoptose wurden Lipid rafts (Cholesterol- und Sphingolipidreiche Membranmikrodomänen) sowie de novo synthesiertes Ceramid identifiziert.

In neueren an humanen Zervixkarzinom- und Lungentumorzellen durchgeführten Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe wurde bestätigt, dass auch der durch etablierte Chemotherapeutika (Paclitaxel, Cisplatin, 5-Fluorouracil) hervorgerufene programmierte Tumorzelltod via COX-2 vermittelt wird. Dementsprechend führten pharmakologische Konzentrationen eines COX-2-Inhibitors zu einer Abschwächung der proapoptotischen Wirkung der untersuchten Chemotherapeutika. Als molekularer Mechanismus wurde eine erhöhte Bildung proapoptotischer Prostaglandine der D- und J-Reihe nachgewiesen. Die genannten Prostaglandine werden über das im Eicosanoid-Stoffwechsel distal zur COX-2 wirkende Enzym Lipocalin-Type Prostaglandin-D-Synthase (L-PGDS) gebildet und vermitteln ihre proapoptotische Wirkung über Aktivierung des nukleären Faktors Peroxisomen-Proliferator-Aktivierter Rezeptor γ (PPAR-γ). Zusammenfassend weisen die erhobenen Daten die in die COX-2-vermittelte Apoptose involvierten Proteine L-PGDS und PPAR-γ als vielversprechende molekulare Targets für die Entwicklung neuer Chemotherapeutika aus. Darüber hinaus sprechen die Ergebnisse für eine mögliche Interaktion zwischen COX-2-induzierenden Chemotherapeutika und den oft zur analgetischen Begleittherapie bei Tumoren eingesetzten COX-2-Hemmern.

Originalien:

• Ramer R, Walther U, Bochert P, Laufer S, Linnebacher M, Hinz B (2013) Induction but not inhibition of COX-2 confers human lung cancer cell apoptosis by celecoxib. J Lipid Res 54:3116-29
• Ramer R, Heinemann K, Merkord J, Rohde H, Salamon A, Linnebacher M, Hinz B (2013) COX-2 and PPAR-γ confer cannabidiol-induced apoptosis of human lung cancer cells. Mol Cancer Ther 12:69-82
• Eichele K, Ramer R, Hinz B (2009) R(+)-methanandamide-induced apoptosis of human cervical carcinoma cells involves a cyclooxygenase-2-dependent pathway. Pharm Res 26:346-55
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• Eichele K, Weinzierl U, Ramer R, Brune K, Hinz B (2006) R(+)-methanandamide elicits a cyclooxygenase-2-depependent mitochondrial apoptosis signaling pathway in human neuroglioma cells. Pharm Res 23:90-4
• Hinz B, Ramer R, Eichele K, Weinzierl U, Brune K (2004) R(+)-methanandamide-induced cyclooxygenase-2 expression in H4 human neuroglioma cells: Possible involvement of membrane lipid rafts. Biochem Biophys Res Commun 324:621-6
• Hinz B, Ramer R, Eichele K, Weinzierl U, Brune K (2004) Upregulation of cyclooxygenase-2 expression is involved in R(+)-methanandamide-induced apoptotic death of human neuroglioma cells. Mol Pharmacol 66:1643-51
• Ramer R, Weinzierl U, Schwind B, Brune K, Hinz B (2003) Ceramide is involved in R(+)-methanandamide-induced cyclooxygenase-2 expression in human neuroglioma cells. Mol Pharmacol 64:1189-98