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COX-2-Selektivität, Pharmakokinetik und unerwünschte Wirkungen antipyretischer Analgetika

Mit der molekularen Differenzierung von zwei COX-Isoformen zu Beginn der 1990er Jahre und der nachfolgenden Entwicklung selektiver COX-2-Hemmstoffe wurde erstmals die Perspektive eröffnet, via COX-1-Hemmung bedingte Nebenwirkungen (gastrointestinale Komplikationen) von der über Hemmung der COX-2 vermittelten analgetischen Wirkung zu trennen. Ursache des inzwischen verhaltenen Optimismus beim Einsatz von COX-2-Hemmern ist die aus mechanistischer Sicht (Hemmung der intravaskulären COX-2-abhängigen Prostacyclin-Synthese) seit längerem vorhergesehene Tatsache, dass selektive COX-2-Hemmer wie auch traditionelle nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs; saure antipyretische Analgetika) bei Langzeitgabe kardiovaskuläre Ereignisse auslösen können.

Inhaltlicher Schwerpunkt der durch unsere Gruppe durchgeführten klinischen Probandenstudien sind Zusammenhänge zwischen Pharmakokinetik, COX-2-Selektivität/-Hemmung und unerwünschten Wirkungen von COX-2-Hemmern. Die wichtigsten Befunde dieser Arbeiten sind nachfolgend dargestellt:

  1. Neben der strukturabhängigen In-Vitro-Selektivität eines COX-2-Hemmers lässt sich eine COX-2-Selektivität auch in vivo via Bildung aktiver Metabolite erzielen. Dies zeigte eine PK/PD-Analyse zur Klärung des lange umstrittenen Wirkmechanismus des inzwischen als Prodrug eingestuften Aceclofenac: Die im Vergleich zu Standard-NSAIDs verbesserte gastrointestinale Verträglichkeit von Aceclofenac geht mit einer hohen COX-2-Selektivität einher, die auf eine protrahierte und langanhaltende Freisetzung der aktiven Metabolite Diclofenac und 4-Hydroxy-Diclofenac (präferentielle COX-2-Hemmer) zurückzuführen ist. Dabei bewirkt die protrahierte Metabotiten-Freisetzung – infolge Vermeidung COX-1-supprimierender Plasmaspiegelspitzen – eine höhere COX-2-Selektivität als die Gabe einer equipotenten Diclofenac-Dosis.
  2. Trotz einer Vielzahl von Modellen und theoretischen Ansätzen konnte bisher kein Mechanismus der kardiovaskulären Toxizität von NSAIDs und selektiven COX-2-Hemmern schlüssig bewiesen werden. Eine durch unsere Gruppe an älteren Probanden durchgeführte randomisierte Studie spricht dafür, dass nicht die COX-2-Selektivität, sondern der Umfang und die Dauer der intravasalen COX-2-Hemmung Determinanten für das Auftreten kardiovaskulärer Nebenwirkungen darstellen. Dementsprechend führt retardiertes Diclofenac zu einer – im Vergleich zu Celecoxib und Rofecoxib – stärkeren und länger andauernden intravasalen COX-2-Hemmung, die auch mit der stärksten Erhöhung des systolischen Blutdrucks einhergeht. Im Einklang mit epidemiologischen Daten legen diese Befunde nahe, dass auch von traditionellen NSAIDs kardiovaskuläre Ereignisse zu erwarten sind und dass diese mit der Dauer und dem Ausmaß der intravaskulären COX-2-Hemmung und den Dosierungsintervallen der einzelnen Vertreter korrelieren.
  3. In zwei in jüngster Zeit durchgeführten Probandenstudien gelang es, ein seit mehr als drei Jahrzehnten bestehendes pharmakologisches Dogma zu widerlegen: Entgegen der weitverbreiteten These, nichtsaure antipyretische Analgetika wie Paracetamol (Acetaminophen) oder Metamizol (Dipyrone) bewirken eine vernachlässigbar geringe Hemmung der peripheren Prostaglandin-Synthese (Flower und Vane, Nature 1972;240:410-1), verursachen analgetische Dosen beider Substanzen beim Probanden eine substantielle Hemmung der peripheren COX-2, die sogar über der durch selektive COX-2-Hemmer (Rofecoxib, Celecoxib) hervorgerufenen COX-2-Inhibition liegt. Darüber hinaus erwies sich Paracetamol als selektiver Hemmer des COX-2-Enzyms. Dieser Befund steht im Einklang mit dem Fehlen bestimmter COX-1-abhängiger Nebenwirkungen (gastrointestinale Komplikationen, Hemmung der Plättchenaggregation, Analgetika-induziertes Asthma) nach Gabe von Paracetamol. Neben neuen Indizien für periphere antinozizeptive Effekte von Paracetamol und Metamizol wird deutlich, dass auch nichtsaure antipyretische Analgetika (als Hemmer der intravasalen COX-2) einer kritischen Analyse hinsichtlich ihres kardiovaskulären Risikopotentials unterzogen werden sollten. Wichtige aktuelle Hinweise: In prospektiven Kohortenstudien führte die langfristige Gabe von Paracetamol zu einer den traditionellen NSAIDs vergleichbaren Blutdruckerhöhung und einer vergleichbaren Rate unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse; Forman et al., Hypertension 2005;46:500-7; Chan et al., Circulation 2006;113:1578-87).

Zitierte eigene Originalien:

  • Hinz B, Cheremina O, Brune K (2008) Acetaminophen (Paracetamol) is a selective cyclooxygenase-2 inhibitor in man. FASEB J 22:383-90
  • Hinz B, Cheremina O, Bachmakov J, Renner B, Zolk O, Fromm MF, Brune K (2007) Dipyrone elicits substantial inhibition of peripheral cyclooxygenases in humans – new insights into the pharmacology of an old analgesic. FASEB J 21:2343-51
  • Hinz B, Dormann H, Brune K (2006) More pronounced inhibition of cyclooxygenase-2, increase of blood pressure and decrease of heart rate by treatment with diclofenac compared with celecoxib and rofecoxib. Arthritis Rheum 54:282-91
  • Hinz B, Rau T, Auge D, Werner U, Ramer R, Rietbrock S, Brune K (2003) Aceclofenac spares cyclooxygenase 1 as a result of limited but sustained biotransformation to diclofenac. Clin Pharmacol Ther 74:222-35

Weitere Originalien:

  • Ramer R, Walther U, Bochert P, Laufer S, Linnebacher M, Hinz B (2013) Induction but not inhibition of COX-2 confers human lung cancer cell apoptosis by celecoxib. J Lipid Res 54:3116-29
  • Hinz B, Renner B, Cheremina O, Besz D, Zolk O, Brune K (2009) Lumiracoxib inhibits cyclooxygenase-2 completely at the 50 mg dose: Is liver toxicity avoidable by adequate dosing? Ann Rheum Dis 68:289-91
  • Hinz B, Hug AM, Fotopoulos G, Gold MS (2009) Bioequivalence study of low-dose diclofenac potassium tablet formulations. Int J Clin Pharmacol Ther 47:643-8
  • Hinz B, Cheremina O, Besz D, Zlotnick S, Brune K (2008) Impact of naproxen sodium at over-the-counter doses on cyclooxygenase isoforms in human volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther 46:180-6
  • Werner U, Lamprecht C, Werner D, Schaefer S, Wuttke H, Hinz B, Fromm MF, Brune K (2006) Valdecoxib does not interfere with the CYP2D6 substrate metoprolol. Int J Clin Pharmacol Ther 44:397-400
  • Hinz B, Chevts J, Renner B, Wuttke H, Rau T, Schmidt A, Szelenyi I, Brune K, Werner U (2005) Bioavailability of diclofenac potassium at low doses. Br J Clin Pharmacol 59:80-4
  • Werner U, Werner D, Rau T, Fromm M, Hinz B, Brune K (2003) Celecoxib inhibits metabolism of CYP2D6 substrate metoprolol in humans. Clin Pharmacol Ther 74:130-7

Ausgewählte Übersichten und Buchbeiträge:

  • Hinz B (2014) Therapie von Schmerzzuständen. In: Högger P, Strehl E (Hrsg.) Repetitorium Klinische Pharmazie. 3. Aufl., Govi-Verlag, Pharmazeutischer Verlag GmbH, Eschborn, S. 273-87
  • Hinz B, Brune K (2013) Cyclooxygenase inhibitors. In: Watts R, Conaghan P, Denton C, Foster H, Issacs J, Müller-Ladner U (Eds) Oxford Textbook of Rheumatology. 4th edition, Oxford University Press, Oxford, pp. 588-99
  • Hinz B, Brune K (2013) Pharmacology of cyclooxygenase inhibitors. In: Gebhart GF, Schmidt RF (Eds) Encyclopedia of Pain. 2nd edition, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, pp. 2876-92
  • Brune K, Hinz B (2013) History of analgesics. In: Gebhart GF, Schmidt RF (Eds) Encyclopedia of Pain. 2nd edition, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, pp. 1490-6
  • Hinz B, Brune K (2012) Paracetamol and cyclooxygenase inhibition: is there a cause for concern? Ann Rheum Dis 71:20-5
  • Brune K, Renner B, Hinz B (2010) Using pharmacokinetic principles to optimize pain therapy. Nat Rev Rheumatol 6:589-98
  • Hinz B, Brune K (2009) Antipyretic analgesics. In: Bruera E, Portenoy RK (Eds) Cancer Pain: Assessment and management. Cambridge University Press, New York, pp. 255-71
  • Hinz B, Brune K (2008) Can drug removals involving cyclooxygenase-2 inhibitors be avoided? A plea for human pharmacology. Trends Pharmacol Sci 29:391-7
  • Brune K, Hinz B (2008) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs. In: Walsh D (Ed) Palliative Medicine. 1st Edition. Elsevier, Philadelphia, pp. 740-5
  • Hinz B, Renner B, Brune K (2007) Drug insight: cyclooxygenase-2 inhibitors – a critical appraisal. Nat Clin Pract Rheumatol 3:552-560
  • Hinz B, Brune K (2007) Antipyretic analgesics: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, selective COX-2 inhibitors, paracetamol and pyrazolinones. In: Stein C (Ed) Analgesia. Handbook of Experimental Pharmacology. Vol. 177, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, pp. 65-94
  • Hinz B, Brune K (2004) Non-steroidal anti-inflammatory drugs – old and new. In: Isenberg DH, Maddison PJ, Woo P, Glass D, Breedveld FC (Eds) Oxford Textbook of Rheumatology. 3rd Edition. Oxford University Press, Oxford, pp. 442-50
  • Hinz B, Brune K (2004) Perspectives and clinical significance of eicosanoids in pain and inflammation. In: Curtis-Prior P (Ed) The eicosanoids. John Wiley & Sons, London, pp. 321-5
  • Hinz B, Brune K (2004) Pain and osteoarthritis: new drugs and mechanisms. Curr Opin Rheumatol 16:628-33
  • Hinz B, Brune K (2002) Cyclooxygenase-2 – Ten years later. J Pharmacol Exp Ther 300:367-75